MedComm | 揭示新型“刹车”分子NKG2A对耗竭型CD8+ T细胞的调控具有疾病特异性

在肿瘤和慢性病毒感染中，CD8+ T细胞因持续性接受抗原的信号刺激，分化为耗竭型 CD8+ T细胞（exhausted CD8+ T cell）, 其功能耗竭特征均包括杀伤功能减弱、记忆性功能缺失及大量上调免疫检查点“刹车”分子[1]。然而，肿瘤与慢性病毒感染具有各自的病理学和生理学基础，尽管以PD-1/PD-L1阻断抗体为代表的免疫检查点“刹车”分子阻断抗体在多种肿瘤的治疗中取得了巨大的突破，但目前没有 “刹车”分子阻断抗体可有效地治疗慢性病毒感染[2]。因此，进一步理解耗竭型CD8+ T细胞在不同疾病条件下的“刹车”分子调控方式对于肿瘤及慢性病毒感染的免疫治疗具有重要意义。

近日，陆军军医大学叶丽林教授团队在Wiley 发行的MedComm上发表了题为Differential expression of inhibitory receptor NKG2A distinguishes disease-specific exhausted CD8+ T cells的研究论文，探讨了新型“刹车”分子NKG2A在肿瘤和慢性病毒感染这两种不同疾病条件下对耗竭型 CD8+ T细胞的调控，以及阻断NKG2A后耗竭型 CD8+ T细胞的不同反应 [3]。该文章通讯作者为陆军军医大学叶丽林教授、朱波教授，南方医科大学黄启钊研究员，第一作者为南方医科大学博士研究生陈香宇，陆军军医大学博士研究生林垚、硕士研究生岳帅、科研助理杨洋。

图1 Comparisons of multiple inhibitory receptors in exhausted CD8+ T cells from tumor and chronic viral infection.

首先，本文研究人员通过RT-PCR及流式细胞术分析比较了肿瘤和慢性病毒感染中的识别相同表位的耗竭型 CD8+ T细胞的抑制性受体（inhibitory receptors, IRs）表达谱（图1A）。实验结果提示，两种来源的耗竭型 CD8+ T细胞均高表达经典的IRs, 包括PD-1、CTLA-4、Tim-3、LAG-3等（图1B-O）。然而，NKG2A这种新型“刹车”分子高表达于肿瘤特异性耗竭型 CD8+ T细胞（图1H, O） ；相反地，NKG2A低表达于慢性病毒感染特异性耗竭型 CD8+ T细胞（图1H, O）。

图2 NKG2A blockade augments tumor-specific exhausted CD8+T cell response

研究人员进一步通过流式细胞术发现NKG2A与其共受体CD94均高表达于肿瘤特异性耗竭型CD8+ T细胞，而非慢性病毒感染特异性耗竭型 CD8+ T细胞（图2 A, B）。紧接着，研究人员发现相比PD-L1阻断抗体，NKG2A阻断抗体可在同等程度上抑制小鼠黑色素瘤的发生发展（图2 C, D），其可能的机制为NKG2A阻断抗体促进了肿瘤特异性耗竭型 CD8+ T细胞的增殖与功能（图2E-G）。然而，相比PD-L1阻断抗体，NKG2A阻断抗体并不能促进慢性病毒感染特异性耗竭型 CD8+ T细胞的增殖与效应功能（图3）。

图3 Exhausted CD8+ T cell response is minimally modified by NKG2A blockade during chronic viral infection

综上，该研究发现NKG2A分子高表达于肿瘤特异性耗竭型 CD8+ T细胞，而非慢性病毒感染特异性耗竭型 CD8+ T细胞。阻断NKG2A分子能够促进肿瘤特异性耗竭型 CD8+ T细胞的增殖与效应功能，从而有效抑制肿瘤的发展；相反，阻断NKG2A分子对于慢性病毒感染特异性耗竭型 CD8+ T细胞并无明显作用。总之，该研究从免疫检查点NKG2A分子的角度，首次在T细胞耗竭领域提出了耗竭型 CD8+ T细胞具有疾病特异性的概念，为肿瘤和慢性病毒感染的免疫治疗提供了新的考证标准及研究思路，突出了开发针对性的免疫疗法以分别治疗肿瘤和慢性病毒感染的重要性。

参考文献：

[1] Hashimoto M, Kamphorst AO, Im SJ, et al. CD8 T cell exhaustion in chronic infection and cancer: opportunities for interventions. Annu Rev Med. 2018;69:301-318.

[2] Wykes, M. N. & Lewin, S. R. Immune checkpoint blockade in infectious diseases. Nat Rev Immunol. 2018;18(2):91-104.

[3]  Chen X, Lin Y, Yue S, et al. Differential expression of inhibitory receptor NKG2A distinguishes disease-specific exhausted CD8+T cells. MedComm. 2022;3:13-26. 

原文链接：

https://doi.org/10.1002/mco2.111

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通讯作者简介

叶丽林, 陆军军医大学教授，现任中国细胞生物学学会免疫细胞生物学分会秘书长。长期从事病毒免疫学及肿瘤免疫学相关研究。曾担任科技部973项目首席科学家，入选国家杰青、万人计划科技领军人才；主持或参与完成多项重大科研项目；获药明康德生命化学学者奖、重庆市自然科学一等奖、第二十三届中国科协求是杰出青年奖。以通讯作者在Nature、Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity等期刊发表多篇高水平论文，研究成果入选“ESI高引论文”、“中国百篇卓越论文”、“中国百篇最具国际影响力论文”等。


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Cite this article

Chen X, Lin Y, Yue S, et al. Differential expression of inhibitory receptor NKG2A distinguishes disease-specific exhausted CD8+T cells. MedComm. 2022; 3:13-26. 

https://doi.org/10.1002/mco2.111

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撰写 | 四川省国际医学交流促进会

改编 | Tina

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